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Die Jak-Proteine (Janus Kinasen) sind eine Familie von Rezeptor-assoziierten Protein-Tyrosin-Kinasen, die beim Säuger 4 Mitglieder aufweist - Jak1, Jak2, Jak3 und Tyk2. Jaks binden an intrazelluläre Domänen von Zytokin- und Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Nach Rezeptor-Ligand-Bindung werden sie aktiviert und regulieren die intrazelluläre Weiterleitung der Signale. Dabei spielen die Stat-(signal transducer and activator of transcription)-Proteine als positive Regulatoren eine wichtige Rolle. Stats werden vornehmlich von Jaks an den Rezeptorkomplexen aktiviert, bilden Homo- oder Heterodimere, translozieren in den Zellkern und aktivieren als Transkriptionsfaktoren spezifische Gene. Als negative Regulatoren wurden die Familie der SOCS Proteine (suppressor of cytokine signalling, auch CIS, SSI, JAB) identifiziert, die direkt die katalytische Aktivität der Jaks inhibieren oder über andere Mechanismen die Stat-Aktivierung verhindern. Dieser intrazelluläre Signalübertragungsweg wurde auf Grund der hauptsächlich beteiligten Proteinfamilien Jak-Stat-Signalweg benannt. Die zellspezifische Wirkung der Zytokine wird durch die spezifische Zusammensetzung der Rezeptorkomplexe gesteuert. Neben den Jak/Stat/SOCS Proteinen sind bei der zytokin- und wachstumsfaktor-vermittelten Antwort weitere zell- und entwicklungsspezifische Signalmoleküle und -kaskaden beteiligt. | Die Jak-Proteine (Janus Kinasen) sind eine Familie von Rezeptor-assoziierten Protein-Tyrosin-Kinasen, die beim Säuger 4 Mitglieder aufweist - Jak1, Jak2, Jak3 und Tyk2. Jaks binden an intrazelluläre Domänen von Zytokin- und Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Nach Rezeptor-Ligand-Bindung werden sie aktiviert und regulieren die intrazelluläre Weiterleitung der Signale. Dabei spielen die Stat-(signal transducer and activator of transcription)-Proteine als positive Regulatoren eine wichtige Rolle. Stats werden vornehmlich von Jaks an den Rezeptorkomplexen aktiviert, bilden Homo- oder Heterodimere, translozieren in den Zellkern und aktivieren als Transkriptionsfaktoren spezifische Gene. Als negative Regulatoren wurden die Familie der SOCS Proteine (suppressor of cytokine signalling, auch CIS, SSI, JAB) identifiziert, die direkt die katalytische Aktivität der Jaks inhibieren oder über andere Mechanismen die Stat-Aktivierung verhindern. Dieser intrazelluläre Signalübertragungsweg wurde auf Grund der hauptsächlich beteiligten Proteinfamilien Jak-Stat-Signalweg benannt. Die zellspezifische Wirkung der Zytokine wird durch die spezifische Zusammensetzung der Rezeptorkomplexe gesteuert. Neben den Jak/Stat/SOCS Proteinen sind bei der zytokin- und wachstumsfaktor-vermittelten Antwort weitere zell- und entwicklungsspezifische Signalmoleküle und -kaskaden beteiligt. | ||
Die Funktion der Jaks wurde intensiv in verschiedenen In-vitro-Systemen untersucht. Diese Daten konnten nun durch die In-vivo-Untersuchung von Jak-defizienten (Jak-KO) Mäusen vervollständigt werden. Die gezielte Inaktivierung von Jak2 führt zu embyronaler | Die Funktion der Jaks wurde intensiv in verschiedenen In-vitro-Systemen untersucht. Diese Daten konnten nun durch die In-vivo-Untersuchung von Jak-defizienten (Jak-KO) Mäusen vervollständigt werden. Die gezielte Inaktivierung von Jak2 führt zu embyronaler Letalität der homozygoten KO-Mäuse. Jak2-Embyronen sind anämisch und sterben am Tag 12,5 der Embryonalentwicklung. In Abwesenheit der über Jak2 vermittelten Signalwege ist die Bildung der roten Blutkörperchen in der fetalen Leber komplett gestört. Dies ist v.a. durch die Notwendigkeit von Jak2 in der Signalweiterleitung von Erythropoietin (EPO), Interleukin (IL) -3 und Granulozyt-Makrophagen-Colonie-Stimulierenden Faktor (GM-CSF) erklärbar. | ||
Die Untersuchungen an Tyk2-Mäusen habent gezeigt, dass Tyk2 nicht wie die übrigen Mitglieder der Jak-Familie maßgeblich an der Architektur eines oder mehrerer Zytokinrezeptoren in vivo beteiligt ist. Die Rolle von Tyk2 im Gesamtorganismus ist vielmehr die Feinabstimmung der Zytokin-Antwort durch eine Verstärkung des vorhandenen Signals bzw. die selektive Aktivierung von bestimmten Stats an den jeweiligen Zytokin-Rezeptoren. Zumindest am IFN-alpha/beta- und am IL-12-Rezeptor ist die Anwesenheit von Tyk2 für die Aktivierung von Stat3 erforderlich. Tyk2-Defizienz führt nicht wie aus den in vitro Daten erwartet wurde, zu einer generellen starken Beeinträchtigung des Immunsystems. Die Daten weisen vielmehr auf eine Rolle von Tyk2 beim Übergang von der innaten Immunität in die spezifische Immunität hin. | Die Untersuchungen an Tyk2-Mäusen habent gezeigt, dass Tyk2 nicht wie die übrigen Mitglieder der Jak-Familie maßgeblich an der Architektur eines oder mehrerer Zytokinrezeptoren in vivo beteiligt ist. Die Rolle von Tyk2 im Gesamtorganismus ist vielmehr die Feinabstimmung der Zytokin-Antwort durch eine Verstärkung des vorhandenen Signals bzw. die selektive Aktivierung von bestimmten Stats an den jeweiligen Zytokin-Rezeptoren. Zumindest am IFN-alpha/beta- und am IL-12-Rezeptor ist die Anwesenheit von Tyk2 für die Aktivierung von Stat3 erforderlich. Tyk2-Defizienz führt nicht wie aus den in vitro Daten erwartet wurde, zu einer generellen starken Beeinträchtigung des Immunsystems. Die Daten weisen vielmehr auf eine Rolle von Tyk2 beim Übergang von der innaten Immunität in die spezifische Immunität hin. | ||