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Mittels homologer Rekombination wurden in embryonalen Stamm-(ES)Zellen Mäuse erstellt, die gezielt eine Defizienz (Knockout, KO) in einem Mitglied der Janus-(Jak)-Tyrosinkinasen aufweisen. Jak-Mäuse sind ein Instrument, um die Wirkungen verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren in vivo untersuchen zu können. Es wurden Jak2- und Tyk2-Mäuse bearbeitet. Die Jak2-defizienten Mäuse wurden unter der Federführung von Prof. Pfeffer (TU München) erstellt und in Kollaboration analysiert. Die Tyk2-Mäuse entstanden unter der Federführung der an der Abteilung Biotechnologie in der Tierproduktion des IFA Tulln und am Institut für Tierzucht und Genetik der Veterinärmedizinischen Universität Wien beschäftigten Wissenschaftler. | Mittels homologer Rekombination wurden in embryonalen Stamm-(ES)Zellen Mäuse erstellt, die gezielt eine Defizienz (Knockout, KO) in einem Mitglied der Janus-(Jak)-Tyrosinkinasen aufweisen. Jak-Mäuse sind ein Instrument, um die Wirkungen verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren in vivo untersuchen zu können. Es wurden Jak2- und Tyk2-Mäuse bearbeitet. Die Jak2-defizienten Mäuse wurden unter der Federführung von Prof. Pfeffer (TU München) erstellt und in Kollaboration analysiert. Die Tyk2-Mäuse entstanden unter der Federführung der an der Abteilung Biotechnologie in der Tierproduktion des IFA Tulln und am Institut für Tierzucht und Genetik der Veterinärmedizinischen Universität Wien beschäftigten Wissenschaftler. | ||
Die Jak-Proteine (Janus Kinasen) sind eine Familie von Rezeptor-assoziierten Protein-Tyrosin-Kinasen, die beim Säuger 4 Mitglieder aufweist - Jak1, Jak2, Jak3 und Tyk2. Jaks binden an intrazelluläre Domänen von Zytokin- und Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Nach Rezeptor-Ligand-Bindung werden sie aktiviert und regulieren die intrazelluläre Weiterleitung der Signale. Dabei spielen die Stat-(signal transducer and activator of transcription)-Proteine als positive Regulatoren eine wichtige Rolle. Stats werden vornehmlich von Jaks an den Rezeptorkomplexen aktiviert, bilden Homo- oder Heterodimere, translozieren in den Zellkern und aktivieren als Transkriptionsfaktoren spezifische Gene. Als negative Regulatoren | Die Jak-Proteine (Janus Kinasen) sind eine Familie von Rezeptor-assoziierten Protein-Tyrosin-Kinasen, die beim Säuger 4 Mitglieder aufweist - Jak1, Jak2, Jak3 und Tyk2. Jaks binden an intrazelluläre Domänen von Zytokin- und Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Nach Rezeptor-Ligand-Bindung werden sie aktiviert und regulieren die intrazelluläre Weiterleitung der Signale. Dabei spielen die Stat-(signal transducer and activator of transcription)-Proteine als positive Regulatoren eine wichtige Rolle. Stats werden vornehmlich von Jaks an den Rezeptorkomplexen aktiviert, bilden Homo- oder Heterodimere, translozieren in den Zellkern und aktivieren als Transkriptionsfaktoren spezifische Gene. Als negative Regulatoren wurde die Familie der SOCS Proteine (suppressor of cytokine signalling, auch CIS, SSI, JAB) identifiziert, die direkt die katalytische Aktivität der Jaks inhibieren oder über andere Mechanismen die Stat-Aktivierung verhindern. Dieser intrazelluläre Signalübertragungsweg wurde auf Grund der hauptsächlich beteiligten Proteinfamilien Jak-Stat-Signalweg benannt. Die zellspezifische Wirkung der Zytokine wird durch die spezifische Zusammensetzung der Rezeptorkomplexe gesteuert. Neben den Jak/Stat/SOCS Proteinen sind bei der zytokin- und wachstumsfaktor-vermittelten Antwort weitere zell- und entwicklungsspezifische Signalmoleküle und -kaskaden beteiligt. | ||
Die Funktion der Jaks wurde intensiv in verschiedenen In-vitro-Systemen untersucht. Diese Daten konnten nun durch die In-vivo-Untersuchung von Jak-defizienten (Jak-KO) Mäusen vervollständigt werden. Die gezielte Inaktivierung von Jak2 führt zu embyronaler Letalität der homozygoten KO-Mäuse. Jak2-Embyronen sind anämisch und sterben am Tag 12,5 der Embryonalentwicklung. In Abwesenheit der über Jak2 vermittelten Signalwege ist die Bildung der roten Blutkörperchen in der fetalen Leber komplett gestört. Dies ist v.a. durch die Notwendigkeit von Jak2 in der Signalweiterleitung von Erythropoietin (EPO), Interleukin (IL) -3 und Granulozyt-Makrophagen-Colonie-Stimulierenden Faktor (GM-CSF) erklärbar. | Die Funktion der Jaks wurde intensiv in verschiedenen In-vitro-Systemen untersucht. Diese Daten konnten nun durch die In-vivo-Untersuchung von Jak-defizienten (Jak-KO) Mäusen vervollständigt werden. Die gezielte Inaktivierung von Jak2 führt zu embyronaler Letalität der homozygoten KO-Mäuse. Jak2-Embyronen sind anämisch und sterben am Tag 12,5 der Embryonalentwicklung. In Abwesenheit der über Jak2 vermittelten Signalwege ist die Bildung der roten Blutkörperchen in der fetalen Leber komplett gestört. Dies ist v.a. durch die Notwendigkeit von Jak2 in der Signalweiterleitung von Erythropoietin (EPO), Interleukin (IL) -3 und Granulozyt-Makrophagen-Colonie-Stimulierenden Faktor (GM-CSF) erklärbar. | ||